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Neurotransmissores

De que são feitos os neurotransmissores?
Os neurotransmissores são pequenos pedaços de proteína que carregam informações específicas. Normalmente, eles ficam armazenados em vesículas dentro da célula neuronal e são liberados quando há o estímulo nervoso.

O que é o glutamato?
É um tipo de neurotransmissor. Um aminoácido simples, e age como principal neurotransmissor excitatório no SNC. Ele desempenha um papel importante na transmissão rápida (isto é, resposta rápida ao estímulo), cognição, memória, movimento e sensação.

Onde o glutamato pode ser encontrado?
O glutamato é mais encontrado no cérebro e tem um papel fundamental na ELA.

Por que o glutamato tem um papel fundamental no desenvolvimento da esclerose lateral amiotrófica (ELA)?
Devido ao efeito neurotóxico sobre os neurônios motores. A idéia de um neurotransmissor de ocorrência natural ser neurotóxico foi um achado surpreendente.

O que é neurotoxicidade?
A neurotoxicidade é a qualidade de produzir um efeito venenoso ou letal sobre o tecido nervoso.

Como se deu a descoberta da relação entre glutamato e neurotoxicidade?
O primeiro relato aconteceu em 1957, mostrando que o glutamato tinha um efeito neurotóxico sobre os neurônios da retina de camundongos.
Um trabalho posterior para confirmar estes achados levou ao desenvolvimento da "hipótese da excitotoxicidade": isto é, que aminoácidos excitatórios, tal como o glutamato, poderiam produzir efeitos neurotóxicos como um resultado direto de sua excessiva despolarização excitatória.

Porque glutamato em excesso pode ser excitotóxico?
Para entender como o glutamato pode ser excitotóxico, é importante entender como ele pode ser "excitatório".
Existem três tipos de receptores de glutamato nos dendritos dos neurônios. Todos eles juntam-se ao glutamato e carregam o impulso nervoso. Eles variam com base em sua resposta.

Que tipos de receptores de glutamato são esses?
Um tipo de receptor do glutamato é acoplado a um canal que permite ao cálcio fluir para dentro da célula, quando o glutamato liga-se a este receptor.
Outros tipos de receptores (NMDA, AMPA) do glutamato são acoplados a um canal que permite aos íons positivos fluírem para dentro da célula.

O que ocorre quando há excesso de glutamato?
Caso um excesso de glutamato esteja disponível na sinapse, ocorre a despolarização, devido ao fluxo constante de íons positivos para dentro da célula.

O que essa despolarização promove?
A despolarização ativa os canais de cálcio (Ca2+) de voltagem que permitem ao Ca2+ do lado de fora do neurônio entrar na célula. Portanto, um influxo de ambos, Ca2+ e outros íons positivos, está ocorrendo agora.

E o que mais ocorre?
O Ca2+ é normalmente armazenado em minúsculas bolsas no interior da célula. Quando o glutamato liga-se ao receptor, ele também sinaliza para a liberação de cálcio (Ca2+) dentro do interior da célula via metabólitos secundários. Quando o sinal certo é dado, as bolsas liberam o Ca2+ dentro do citosol da célula. Os níveis aumentados de Ca2+ ativam as enzimas digestivas intracelulares designadas para livrarem-se das proteínas antigas ou indesejadas, DNA e algum componente da membrana celular.

Até onde essas quantidades são benéficas para a célula?
Em quantidades normais, estas enzimas são úteis para a célula reciclar seus recursos. Entretanto, se o glutamato está constantemente estimulando a célula, as enzimas digestivas estão constantemente sendo ativadas.

Qual é o resultado disto?
A ativação constante das enzimas digestivas irá, eventualmente, matar a célula, porque as enzimas não mais digerem apenas as proteínas / DNA / componentes antigos e indesejados da membrana. Em resumo, elas digerem a célula em si. Quando glutamato excessivo está presente para superestimular a célula, enzimas digestivas em excesso são ativadas.
A liberação de Ca2+ mantém a excitotoxicidade do glutamato, porque o Ca2+ estimula a liberação de glutamato a partir das terminações do axônio. Portanto, o dano não se limita a um neurônio, mas é transportado para os neurônios circundantes.

O que acontece quando o glutamato permite o fluxo de íons positivos para dentro da célula?
Isto não apenas induz a despolarização, como também causa edema na célula devido aos íons positivos atraírem água do lado externo da célula. O edema rompe a membrana celular, danificando a célula e permitindo que mais Ca2+ extravase para dentro do citosol. O sistema, literalmente, alimenta-se de si próprio.
Um mecanismo final envolve uma bomba de íon, que expele o Ca2+ da célula quando ela extravasa para dentro. Entretanto, durante a estimulação excessiva de um neurônio (isto é, quando existe excesso de íons positivos na célula), esta bomba pode operar ao contrário, bombeando assim Ca2+ para dentro da célula, e causando todos os esses efeitos nocivos.

Isso quer dizer que todos estes mecanismos participam na excitotoxicidade do glutamato?
Sim, todos estes mecanismos participam na excitotoxicidade do glutamato. Não está claro, entretanto, se o excesso de Ca2+ promove a liberação aumentada de glutamato ou vice versa.

Como o sistema nervoso controla o nível de glutamato para evitar a excitotoxicidade?
Através de três mecanismos utilizados no processo: recaptação, quebra e inibição.

Como ocorre o mecanismo de recaptação?
Quando o glutamato é liberado dentro da fenda sináptica, ele é imediatamente absorvido pela célula pós-sináptica. Para evitar excitotoxicidade da célula pós-sináptica, a célula pré-sináptica retorna para dentro do seu axônio todo o excesso de glutamato não utilizado pela célula pós-sináptica. O excesso de glutamato pode também ser capturado pelos astrócitos adjacentes

O que são astrócitos?
São células de apoio ao sistema nervoso que alimentam os neurônios e fornecem auxílio estrutural, assim como outras funções específicas.

Como ocorre o mecanismo de quebra?
Uma vez que o excesso de glutamato seja reintroduzido dentro da célula pré-sináptica, é importante evitar a excitotoxicidade da célula pré-sináptica. Isto é levado adiante por uma enzima chamada Glutamato desidrogenase (GDH). A GDH é encontrada nas terminações do axônio e decompõe o glutamato instantaneamente em uma forma inativa.

Como ocorre o mecanismo de inibição?
O mecanismo de inibição é mais genérico. Para controlar a atividade do glutamato, este envolve a utilização de neurotransmissores inibitórios, como GABA e glicina.

Porque existe uma discussão concentrada em torno do glutamato, como peça fundamental do desenvolvimento da ELA?
Porque a evidência científica, com forte apoio dos neurologistas, aponta o glutamato como um agente suspeito na etiologia da ELA. Os cientistas têm demonstrado que alguns pacientes com ELA são conhecidos por ter metabolismo anormal do glutamato.

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